Поиск лекарства от рака является мотивирующей силой для многих начинающих врачей. Немногим удается приблизиться к достижению этой цели. Среди них доктор Кэтрин Ву, онколог из Института рака Дана-Фарбера в Бостоне, которая нацелилась на рак еще со второго класса, когда учитель спросил ее и ее одноклассников, кем они хотят стать, когда вырастут.
«Тогда шло много репортажей о войне с раком», — сказала она. «Я думаю, я нарисовала картинку с облаком, наверное, радугой и нарисовала себя, придумывающую лекарство от рака или что-то в этом роде».
Этот детский набросок оказался провидческим. Исследования Ву заложили научную основу для разработки вакцин против рака, адаптированных к генетическому составу опухоли конкретного пациента. Эта стратегия выглядит все более многообещающей для некоторых трудноизлечимых видов рака, таких как меланома и рак поджелудочной железы, согласно результатам ранних испытаний, и в конечном итоге может быть широко применима ко многим из примерно 200 видов рака.
Королевская Шведская академия наук, которая выбирает нобелевских лауреатов по химии и физике, на прошлой неделе присудила Ву премию Шёберга в знак признания ее «решающего вклада» в исследования рака.
Лечение рака за эти годы продвинулось, но по-прежнему остается много нерешенных медицинских проблем для многих форм рака, — сказал Урбан Лендаль, профессор генетики в Каролинском институте в Швеции и секретарь комитета, присудившего премию.
Лечение рака
Наиболее распространенные методы лечения рака — лучевая терапия и химиотерапия — похожи на кувалды, ударяющие по всем клеткам и часто повреждающие здоровые ткани. С 1950-х годов исследователи рака пытаются найти способ настроить иммунную систему организма, которая естественным образом пытается бороться с раком, но проигрывает ему, на атаку опухолевых клеток.
Прогресс в этом направлении был посредственным до примерно 2011 года, когда появился класс препаратов под названием ингибиторы контрольных точек, которые усиливают противоопухолевую активность Т-клеток, важной части иммунной системы. Эта работа привела к присуждению Нобелевской премии по медицине в 2018 году Тасуку Хонджо и Джеймсу Аллисону, последний из которых стал лауреатом премии Шёберга в 2017 году.
Эти препараты помогли некоторым людям с раком, которым оставалось жить всего несколько месяцев, пережить десятилетия. Однако они не подходят всем онкологическим больным, и исследователи продолжают искать способы форсировать иммунную систему организма против рака.
Интерес Ву к возможностям иммунной системы возник после наблюдения за трансплантацией костного мозга во время интернатуры и видения того, как она перезагружает кроветворную и иммунную системы, чтобы бороться с раком.
«У меня были очень формирующие научный опыт ситуации, которые вызвали у меня большой интерес к силе иммунологии», — сказала она. «На моих глазах люди излечивались от лейкемии благодаря мобилизации иммунного ответа».
Исследования Ву были сосредоточены на мелких мутациях в раковых клетках опухоли. Эти мутации, возникающие по мере роста опухоли, создают белки, которые немного отличаются от белков в здоровых клетках. Измененный белок генерирует так называемый опухолевый неоантиген, который может быть распознан Т-клетками иммунной системы как чужеродный и, следовательно, подверженный атаке.
Имея тысячи потенциальных кандидатов в неоантигены, Ву и ее команда с помощью «грандиозной лабораторной работы» идентифицировали неоантигены, находящиеся на поверхности клетки, что делает их потенциальной мишенью для вакцины, сказал Лендаль.
«Если у иммунной системы есть шанс атаковать опухоль, это различие должно проявляться на поверхности опухолевых клеток. В противном случае это бесполезно», — добавил Лендаль.
Фантастическое открытие
Идея вакцины против рака существует уже несколько десятилетий. Широко используемая вакцина против ВПЧ нацелена на вирус, который связан с повышенным риском рака шейки матки, полости рта, анального отверстия и полового члена. Однако во многих случаях вакцины против рака не оправдали возлагаемых на них надежд — в основном потому, что не была найдена правильная мишень.
«Способность идентифицировать нео-специфические опухолевые антигены действительно развилась в обширную область исследований рака, поскольку она предлагает возможность создания специфических для опухоли вакцин против рака», — сказал Ханс-Густаф Люнгрен, профессор иммунологии в Каролинском институте, в видео, предоставленном Королевской Шведской академией наук. «Это фантастическое открытие».
Секвенировав ДНК из здоровых и раковых клеток, Ву и ее команда идентифицировали уникальные для каждого пациента опухолевые неоантигены. Синтетические копии этих уникальных неоантигенов могут быть использованы в качестве персонализированной вакцины для активации иммунной системы нацеливания на раковые клетки. Команда Ву хотела протестировать эту технологию на пациентах с меланомой в продвинутой стадии в клиническом испытании.
Идея о том, что каждый пациент, участвующий в испытании, получит индивидуальную вакцину, была поначалу трудна для понимания Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США, которое регулирует клинические испытания. Обычно FDA требовало бы, чтобы вакцины сначала тестировались в экспериментах на животных.
Команда Ву отстаивала свою позицию: «Комната была заполнена. Это было первое испытание такого рода, и там были люди из многих разных отделов. Наш аргумент заключался в том, что «Это персонализировано, все, что мы сделаем на животном, на самом деле не соответствует человеку — так зачем вообще идти по этому пути?»
Получив одобрение FDA, команда привила шестерым пациентам с метастатической меланомой семь инъекций вакцины с пациент-специфичными неоантигенами. Результаты прорыва были опубликованы в статье Nature 2017 года. Для некоторых пациентов это лечение привело к активации иммунных клеток и нацеливанию на опухолевые клетки. Результаты, наряду с другой статьей, опубликованной в том же году основателями компании по производству мРНК-вакцин BioNTech, предоставили «доказательство принципа», что вакцина может быть нацелена на специфическую для человека опухоль, сказал Лендаль.
Последующее исследование команды Ву четыре года спустя после того, как пациенты получили вакцины, опубликованное в 2021 году, показало, что иммунные ответы были эффективны в подавлении раковых клеток.
«Я благодарна всем пациентам, которые участвовали в нашем испытании, потому что они… активные партнеры», — сказала Ву. «Достаточно тяжело пройти лечение, но затем пройти лечение, польза которого неизвестна, и быть готовым пройти все дополнительное, что нам нужно сделать для такого рода исследований. Есть больше тестов, больше заборов крови, больше биопсий».
С тех пор команда Ву, другие медицинские исследовательские группы и фармацевтические компании, включая Merck, Moderna и BioNTech, дальше развивали эту область исследований, проводя испытания вакцин для лечения рака поджелудочной железы и легких, а также меланомы.
Нерешенные вопросы
Все проводимые испытания носят ограниченный характер, обычно с участием нескольких пациентов с запущенной болезнью и высоким порогом безопасности. Чтобы показать, что такие вакцины от рака работают, нужны гораздо более масштабные рандомизированные контролируемые испытания.
«Числа невелики, я имею в виду, по понятным причинам», — сказал Лендаль. «Данные выглядят многообещающе, но пока, конечно, рано делать выводы».
Ученые также выясняют наиболее эффективный способ форматирования вакцин. Группа Ву и другие использовали вакцины, сделанные из пептидов или цепочек белков. Moderna и BioNtech используют мРНК, на которой эти компании специализировались при разработке вакцин против Covid-19, для доставки набора инструкций клеткам по созданию соответствующих белков.
Другой вопрос — будут ли вакцины работать лучше всего в сочетании с другими методами лечения, чтобы сделать их более эффективным инструментом, и если да, то с какими.
Результаты исследования, опубликованные в конце прошлого года, показали, что вакцина, разработанная компаниями Merck и Moderna и введенная пациентам с метастатической меланомой вместе с иммунотерапией Китруда на основе ингибиторов контрольных точек, привела к меньшему риску рецидива или смерти, чем у тех, кто получал только препарат, сообщили компании.
Также неизвестно, на каком этапе цикла лечения вакцины будут наиболее полезны — при лечении рака на ранних стадиях, помощи пациентам с запущенным заболеванием или обеспечении того, чтобы пациенты оставались свободными от рака. Большинство проводимых в настоящее время испытаний включают пациентов с поздними стадиями рака или пациентов в ремиссии, но Ву считает, что вакцины могут быть более эффективны на ранних стадиях заболевания.
Несмотря на длинный список неизвестного, для некоторых участников этих ранних испытаний вакцин против рака результаты изменили жизнь.
«Я так благодарна за то, что мне позволили принять это», — сказала Барбара Бригем, которая получила персонализированную вакцину от рака поджелудочной железы, разрабатываемую BioNTech. Она смогла увидеть, как ее старший внук окончил колледж — момент, которого, по ее мнению, она не должна была дожить. «Возможность и время были так идеальны», — сказала она. «Это помогло мне, и я надеюсь, это поможет кому-то ещё».